RESUMO
Objetivo: Comparar a eficácia e segurança do letrozol, citrato de clomifeno (CC) e gonadotrofinas injetáveis para indução da ovulação em ciclos de coito programado (CP) e inseminação intrauterina (IIU), com análise de seus impactos sobre taxas de ovulação, espessura endometrial, gravidez clínica, nascidos vivos, gestação múltipla e segurança fetal.
Métodos: Revisão narrativa da literatura com busca nas bases MEDLINE/PubMed, Cochrane Library e Embase, abrangendo ensaios clínicos randomizados (ECRs), revisões sistemáticas, meta-análises e diretrizes publicadas entre 2013 e 2025. Descritores utilizados: letrozole, clomiphene, gonadotropins, ovulation induction, timed intercourse, intrauterine insemination, live birth rate, endometrial thickness, multiple pregnancy, fetalsafety.
Resultados: Em mulheres com Síndrome Ovariana Metabólica Poliendócrina (SOMP), o letrozol demonstrou superioridade em relação ao CC nas taxas de nascidos vivos(25,4% vs. 10,9%; p=0,005), ovulação (73–93% vs. 60–84%; p<0,05) e espessura endometrial (8,6 mm vs. 7,1 mm; p<0,001), com menor risco de gestação gemelar (Legro et al., NEJM 2014; Franik et al., 2021). Em pacientes com infertilidade sem causa aparente (ISCA), os dois agentes orais produziram taxas de nascidos vivos equivalentes (letrozol 9,4% vs. CC 8,9%), mas o letrozol apresentou menor risco de gestação múltipla (1,3% vs. 4,6%). As gonadotrofinas injetáveis mostraram taxas de nascidos vivos superiores em ISCA (32,2% em alguns protocolos Diamond et al., NEJM 2015), porém com taxas de gestação múltipla de até 32%, condicionadas à dose e aos critérios de cancelamento. A combinação letrozol + gonadotrofina em dose baixa demonstrou razão risco-benefício superior às monodrogas em ciclos de IIU. Meta-análise de 2025(n=6.679) não encontrou aumento de malformações congênitas com letrozol.
Conclusão: A escolha do agente indutor deve ser baseada no diagnóstico etiológico da infertilidade. O letrozol constitui a primeira linha para SOMP, com evidência de nível 1A. Em Infertilidade inexplicada, os agentes orais são equivalentes em eficácia, com vantagem de segurança para o letrozol. As gonadotrofinas devem ser reservadas para situações de falha aos orais ou protocolos de IIU com critérios rigorosos de cancelamento.
Descritores: Letrozol; Citrato de Clomifeno; Gonadotrofinas; Indução da Ovulação; Inseminação Intrauterina; Infertilidade Feminina; Síndrome Ovariana Metabólica Poliendócrina; Nascidos Vivos.
ABSTRACT
Objective: To compare the efficacy and safety of letrozole, clomiphenecitrate (CC), and injectable gonadotropins for ovulation induction in timedintercourse (TI) and intrauterine insemination (IUI) cycles, analyzing theirimpact on ovulation rates, endometrial thickness, clinical pregnancy, livebirth rate, multiple pregnancy, and fetal safety.
Methods: Narrative review of the literature searched in MEDLINE/PubMed,Cochrane Library, and Embase, covering randomized controlled trials (RCTs), systematic reviews, meta-analyses, and guidelines published between 2013 and2025.
Results: In women with Poliendocrine Metabolic Ovarian Syndrome (PMOS),letrozole demonstrated superiority over CC in live birth rates (25.4% vs.10.9%; p=0.005), ovulation (73–93% vs. 60–84%; p<0.05) and endometrialthickness (8.6 mm vs. 7.1 mm; p<0.001), with lower risk of multiplegestation. In unexplained infertility (UI), both oral agents producedequivalent live birth rates (letrozole 9.4% vs. CC 8.9%), with letrozoleshowing a lower multiple pregnancy risk (1.3% vs. 4.6%). Injectablegonadotropins showed superior live birth rates in UI but with multiple pregnancyrates up to 32%. Letrozole combined with low-dose gonadotropin showed the bestrisk-benefit ratio in IUI cycles.
Conclusion: The choice of induction agent should be based on the etiologicaldiagnosis of infertility. Letrozole is first-line for PMOS (level 1A evidence).In UI, oral agents are equivalent in efficacy, with letrozole offering safetyadvantages. Gonadotropins should be reserved for oral failure or IUI withstrict cancellation criteria.
Keywords: Letrozole; Clomiphene Citrate; Gonadotropins; Ovulation Induction;Intrauterine Insemination; Female Infertility; PMOS; Live Birth.
1. INTRODUÇÃO
A anovulação é responsável por 25 a 30% dos casos de infertilidade feminina, sendo a síndrome dos ovários policísticos (SOMP) a etiologia mais prevalente, acometendo 5 a 15% das mulheres em idade reprodutiva.
Os ciclos de baixa complexidade coito programado (CP) e inseminação intrauterina (IIU) representam a primeira linha de tratamento nos casos de infertilidade por anovulação ou infertilidade inexplicada com espermograma preservado e pelo menos uma tuba pérvia.
O arsenal farmacológico disponível para indução da ovulação inclui três classes principais: o citrato de clomifeno (CC), modulador seletivo do receptores trogênico (SERM) utilizado desde a década de 1960; o letrozol, inibidor de aromatase de terceira geração; e as gonadotrofinas exógenas (FSH recombinante, FSH urinário e menotropinas). Embora os três agentes compartilhem o objetivo de induzir o desenvolvimento folicular, seus mecanismos de ação, perfis de efeitos endometriais e desfechos clínicos diferem substancialmente.
Nas últimas duas décadas, evidências provenientes de ensaios clínicos randomizados de grande porte notadamente Legro et al. (NEJM, 2014) e Diamond et al. (NEJM,2015) e de meta-análises com dezenas de milhares de ciclos estabeleceram bases mais sólidas para a escolha do agente indutor. Contudo, observa-se persistência do uso empírico do CC como primeira linha mesmo em contextos nos quais oletrozol demonstra superioridade, e uso inadequado de gonadotrofinas sem critérios estritos de cancelamento, com consequente risco de gestação múltipla.
O presente artigo tem por objetivo revisar e sintetizar a evidência disponível sobre eficácia, segurança e indicações dos principais agentes indutores da ovulação em ciclos de baixa complexidade, fornecendo subsídios para a tomada de decisão clínica baseada em evidências.
2. MÉTODOS
Trata-sede revisão narrativa da literatura, conduzida com buscas sistemáticas nas bases MEDLINE/PubMed, Cochrane Library e Embase, abrangendo o período de janeiro de2013 a julho de 2025. As buscas foram realizadas com os seguintes descritores em inglês, combinados com os operadores booleanos AND e OR:
letrozole; clomiphene citrate; gonadotropins; ovulation induction; timed intercourse; intrauterineinsemination; live birth rate; endometrial thickness; multiplepregnancy; fetal safety; polycystic ovary syndrome.
Foram incluídos ensaios clínicos randomizados (ECRs), revisões sistemáticas com ousem meta-análise, estudos de coorte prospectivos e retrospectivos, e diretrizes de sociedades internacionais (ESHRE, ASRM, FIGO). Estudos em idioma inglês ou português, com delineamento experimental ou observacional, foram elegíveis. Foram excluídos relatos de caso, cartas ao editor e estudos com menos de 50participantes.
Os desfechos primários avaliados foram: taxa de ovulação, taxa de gravidez clínica e taxa de nascidos vivos por ciclo. Os desfechos secundários incluíram: espessura endometrial, taxa de gestação múltipla, ocorrência de síndrome de hiper estimulação ovariana (SHO), taxa de malformações congênitas e perfil de eventos adversos.
3. RESULTADOS
3.1 Mecanismos de ação e perfis farmacológicos
O citrato de clomifeno atua como antagonista competitivo dos receptores de estrogênio no hipotálamo, promovendo aumento da frequência pulsátil do GnRH e, consequentemente, elevação das gonadotrofinas endógenas. Seu efeito antiestrogênico periférico sobre o endométrio e o muco cervical constitui sua principal limitação clínica, resultando em espessura endometrial média inferior à obtida com letrozol (7,1 mm vs. 8,6 mm; p<0,001) e comprometimento da penetração espermática em até 50% das pacientes.
O letrozol, inibidor seletivo da aromatase de terceira geração, atua bloqueando a conversão periférica de andrógenos em estrogênio. A consequente redução do estrogênio circulante desbloqueio o eixo hipotálamo-hipofisário, estimulando a liberação de FSH endógeno. Por não atuar diretamente nos receptoreses trogênicos periféricos, o letrozol preserva a integridade do endométrio e do muco cervical. Sua meia-vida plasmática de aproximadamente 45 horas resulta em eliminação completa antes do período de fertilização.
As gonadotrofinas exógenas (FSH recombinante: folitropina alfa, beta e delta; em enotropinas FSH + LH urinários) exercem ação direta e dose-dependente sobre as células da granulosa, recrutando múltiplos folículos simultaneamente. Essa característica confere maior potência estimulatória, ao custo de maior risco de desenvolvimento multifolicular e gestação múltipla.
3.2 Letrozol versus citrato de clomifeno em PCOS
O estudo de Legro et al. (NEJM, 2014), maior ECR sobre o tema, randomizou 750mulheres com SOP para letrozol ou CC por até cinco ciclos. As taxas de nascidos vivos por ciclo foram significativamente maiores com letrozol (25,4% vs. 10,9%;p=0,005), assim como as taxas de ovulação (61,7% vs. 48,3%; p<0,001). Meta-análise posterior de Franik et al. (2021), envolvendo 26 ECRs com 4.168pacientes em 8.310 ciclos, confirmou superioridade do letrozol nas taxas de ovulação (RR 1,148; IC 95%: 1,077–1,223; I²=47,7%).
Naeemet al. (2024), em ECR duplo-cego com 220 pacientes acompanhadas por cinco anos, verificaram taxa de gravidez clínica de 29,0% com letrozol versus 15,4% com CC(p=0,015) e nascidos vivos de 25,4% versus 10,9% (p=0,005), sem diferenças ignificativa nas taxas de aborto ou gestação gemelar. A espessura endometrialfoi consistentemente maior com letrozol (8,6 ± 1,8 mm vs. 7,1 ± 1,7 mm;p<0,001), assim como a taxa de desenvolvimento monofolicular (77,2% vs.52,7%; p<0,001).
Esses achados sustentam a recomendação das sociedades ESHRE e ASRM (2023) de letrozol como agente de primeira linha para indução da ovulação em SOP, com nível de evidência 1A.
Tabela1. Comparação entre letrozol e citrato de clomifeno em mulheres com síndromedos ovários policísticos.
Desfecho
Letrozol
Clomifeno
Valor de p
Referência
Taxa de ovulação/ciclo
73–93%
60–84%
p < 0,05
Franik et al., 2021
Gravidez clínica
52%
41,2%
p = 0,047
Naeem et al., 2024
Nascidos vivos
25,4%
10,9%
p = 0,005
Legro et al., 2014
Espessura endometrial (mm)
8,6 ± 1,8
7,1 ± 1,7
p < 0,001
Naeem et al., 2024
Desenvolvimento monofolicula
77,2%
52,7%
p < 0,001
Naeem et al., 2024
Gestação gemelar
Menor
Maior
p < 0,05
Legro et al., 2014
Abreviações: mm = milímetros. Valores representam médias ± desvio-padrãoou porcentagens por ciclo.
3.3 Letrozol versus citrato de clomifeno em Infertilidade inexplicada
Em contraste com o cenário da SOMP, na Infertilidade inexplicada os agente sorais demonstram eficácia equivalente. Meta-análise de Badawy e Mosbah (FertilSteril, 2018), envolvendo 8 ECRs com 2.647 casais, não identificou diferença significativa entre letrozol e CC nas taxas de gravidez clínica (RR 1,08; IC95%: 0,85–1,36), nascidos vivos (RR 0,94; IC 95%: 0,83–1,08), aborto espontâneo ou gemelaridade.
Entretanto, análise de coorte retrospectiva conduzida pela ASRM envolvendo 14.519 ciclos de IIU em Infertilidade inexplicada evidenciou taxa de gestação múltipla de1,3% com letrozol versus 4,6% com CC (razão de risco [RR] 6,2 vs. ciclo natural; p<0,05), sem diferença nas taxas de nascidos vivos (9,4% vs. 8,9%,respectivamente). Esse diferencial de segurança, associado ao perfil endometrial mais favorável, posiciona o letrozol como alternativa preferível ao CC mesmo em Infertilidade inexplicada.
3.4 Gonadotrofinas em ciclos de baixa complexidade
Diamondet al. (NEJM, 2015), em ECR multicêntrico com 900 mulheres com ISCA submetidasa IIU, identificaram taxas de nascidos vivos de 32,2% com gonadotrofinas versus23,3% com CC e 18,7% com letrozol (p<0,001 para gonadotrofinas vs.letrozol). Meta-análise com dados individuais conduzida por Wessel et al. (HumReprod Update, 2022), incluindo 6 ECRs com 2.058 mulheres, confirmou redução no tempo até o nascido vivo com gonadotrofinas em relação ao CC (HR 1,37; IC 95%:1,15–1,63; I²=22%).
Contudo, esse benefício é indissociável do risco de gestação múltipla. No estudo de Diamond et al. (2015), a taxa de gestação múltipla com gonadotrofinas atingiu 32% em protocolos menos restritivos. Revisão sistemática de 8 ECRs com 6.590 ciclos demonstrou que protocolos de dose baixa (≤ 75 UI/dia) associados a critérios estritos de cancelamento (≥ 3 folículos ≥ 14 mm) não aumentam o risco de gestação múltipla em relação aos agentes orais, preservando a eficácia (Taylor et al., FertilSteril, 2020).
3.5 Combinações farmacológicas em IIU
Estudo retrospectivo envolvendo 526 ciclos de IIU em casais com ISCA ou fator masculino leve (Wang et al., 2022) demonstrou superioridade da associação hMG +letrozol versus hMG isolado nas taxas de gravidez clínica (24,8% vs. 14,8%;p=0,007) e nascidos vivos (19,9% vs. 11,2%). Análise multivariada identificou a combinação como único fator protetor independente para gravidez clínica (OR1,929; IC 95%: 1,068–3,485; p=0,029).
Ensaio clínico randomizado conduzido por Asgharnia et al. (Int J Gynecol Obstet, 2022)comparou três grupos em ciclos de IIU: letrozol isolado, CC isolado, e letrozol+ CC. O grupo combinado apresentou maiores taxas de gravidez química, clínica, em curso e nascidos vivos do que qualquer droga isolada, com espessura endometrial superior ao CC.
3.6 Segurança fetal do letrozol
A segurança fetal do letrozol foi questionada em 2005, quando um abstract de congresso sugeriu aumento na taxa de anomalias congênitas. Estudos subsequentes identificaram limitações metodológicas graves nessa análise incluindo amostra reduzida e ausência de grupo controle adequado.
Meta-análiserecente de Xhemollari et al. (EJOG, 2025), incluindo 20 ECRs com 6.679 pacientes, não identificou aumento significativo na taxa de malformações congênitas com letrozol em comparação ao CC, gonadotrofinas ou concepção natural. Coorte coreana com 142 recém-nascidos evidenciou taxas de anomalias de7,2% no grupo letrozol versus 18,0% no grupo CC (p=0,066), sem diferença estatisticamente significativa. A meia-vida plasmática curta (~45 horas) doletrozol limita a exposição embrionária ao agente.
4. DISCUSSÃO
Os dados aqui reunidos sustentam que a escolha do agente indutor da ovulação exerce impacto clinicamente relevante sobre os desfechos reprodutivos, e que essa escolha deve ser individualizada de acordo com o diagnóstico etiológico da infertilidade.
Em mulheres com SOP, a superioridade do letrozol é inequívoca e fundamentada em evidência de nível 1A proveniente de ECRs de grande porte e meta-análises de alta qualidade metodológica. O mecanismo de ação do CC com seu efeito antiestrogênico periférico sobre o endométrio e o muco cervical reduz a receptividade uterina e dificulta a penetração espermática, limitando as taxas de implantação e gravidez mesmo quando a ovulação é induzida com sucesso. Essa dissociação entre taxa de ovulação e nascidos vivos observada consistentemente no CC explica os achados de superioridade do letrozol.
Na Infertilidade inexplicada, a equivalência entre os agentes orais sugere que o principal determinante do sucesso não é o agente indutor em si, mas a integração de outros fatores reserva ovariana, fator tubário, qualidade espermática e receptividade endometrial. Nesse contexto, a opção pelo letrozol justifica-se pelo perfil de segurança superior, especialmente pela menor taxa de gestação múltipla.
O uso das gonadotrofinas em baixa complexidade permanece controverso. Embora ofereçam as maiores taxas de nascidos vivos por ciclo, o risco de gestação múltipla com suas consequências obstétricas e neonatais impõe restrições de uso. A implementação de protocolos de baixa dose com critérios estritos de cancelamento representa a estratégia mais equilibrada, mas exige infraestrutura de monitorização ultrassonográfica adequada.
A combinação letrozol + gonadotrofina em dose baixa emerge como a estratégia coma melhor razão risco-benefício em IIU, ao combinar o efeito endometrial preservador do letrozol com o recrutamento folicular ampliado pelagonadotrofina exógena. Estudos prospectivos de maior poder amostral são necessários para consolidar essas evidências.
Uma limitação desta revisão é o viés de heterogeneidade entre os estudos incluídos, decorrente de diferenças nas populações, doses, protocolos de monitorização e desfechos reportados. Ademais, a maioria dos dados disponíveis provém de populações europeias e norte-americanas, podendo não ser diretamente extrapolável à realidade brasileira.
5. CONCLUSÃO
Oletrozol é o agente de primeira linha para indução da ovulação em mulheres com SOMP, com evidência de nível 1A, superando o CC em nascidos vivos, ovulação, receptividade endometrial e perfil de segurança. Em Infertilidade inexplicada, os agentes orais são equivalentes em eficácia, com vantagem de segurança para o letrozol em relação ao risco de gestação múltipla. As gonadotrofinas devem ser reservadas para situações de falha terapêutica ao sorais ou para protocolos de IIU com critérios estritos de cancelamento e monitorização ultrassonográfica rigorosa. A combinação letrozol + gonadotrofinaem dose baixa representa alternativa promissora em IIU. A segurança fetal do letrozol encontra-se adequadamente sustentada pela literatura atual.
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